T’animes a donar plasma?

PLASMA CONVALESCENT EN EL TRACTAMENT DE LA INFECCIÓ PER COVID-19

Antecedents

L’administració de plasma convalescent en diferents malalties infeccioses te molts anys d’història. A finals del segle XIX es va emprar en el tractament de la diftèria i a principis del segle XX, durant la pandèmia de la grip espanyola, aquesta aproximació terapèutica també es va aplicar (1).  Recentment s’ha utilitat en el tractament de diverses malalties víriques: SARS (2,3), MERS (4), Ebola (5), però en cap cas es disposa de resultats definitius a favor de la seva utilització.

Plasma convalescent i infecció per COVID-19

El febrer d’enguany, L. Chen i cols. publiquen un primer comentari a Lancet Infect Dis (6) sobre l’ús de plasma convalescent en el tractament del COVID-19.  Durant aquests mesos s’han publicat nombrosos articles o editorials d’opinió i pocs amb resultats concloents (7, 8).

S’han publicat sèries de 5, 6, 10 i 25  malalts tractats amb plasma convalescent (9,10, 11,12 ). Es tractava de malalts amb malaltia molt severa amb afectació respiratòria i PCR positiva. En les series xineses (5, 6 i 10 malalts) el plasma es va administrar entre els 16 i 30 dies després de l’inici dels símptomes. En la sèrie americana (25 malalts), el plasma es va administrar de forma mes precoç, als 7.5 – 12.5 dies de l’inici dels símptomes.  En el  moment del tractament,  tots els malalts de la sèrie de 5 i de 10 casos, tenien anticossos neutralitzants. En la sèrie de 5 malalts,  tots  varen evidenciar un increment d’aquests anticossos després de la infusió de plasma. En la sèrie de 10 malalts, en la meitat dels casos els títols no varen augmentar després del tractament amb plasma. Els 15 malalts varen tenir una evolució clínica positiva, caracteritzada per una disminució dels requeriments d’oxigen i ventilació mecànica, negativització de la PCR nasofaringea, millora dels paràmetres biològics i de les imatges radiològiques pulmonars. El objectiu principal de la sèrie de 25 malalts era la seguretat del tractament, que va quedar clarament demostrada. En quan l’evolució de la malaltia, als 7 dies de l’administració de plasma, 9 varen millorar, 13 no van experimentar canvis i 3 varen empitjorar. Als 14 dies del tractament, 19 havien millorat, 3 no havien canviat i 3 varen empitjorar dels que un va ser èxitus.  Malgrat les evidents limitacions d’aquests dos estudis, es pot pensar en que l’administració de plasma convalescent pot tenir un paper en el tractament d’aquests malalts. A mes, es suggereix que l’inici precoç del tractament amb plasma te millors resultats.

En el primer assaig clínic randomitzat (13), es comparen 52 malalts tractats amb plasma convalescent combinat amb altres tractaments estàndards amb un grup control de 51 malalts tractats sense  plasma. Els malalts tractats amb plasma varen rebre una dosi mitjana  de 200 ml (200-300 ml) de plasma, el 96% d’ells varen rebre una sola dosis. Tots els malalts estaven com a mínim en una situació de malaltia severa i varen entrar en l’estudi entre el dia 19 i el 38 de l’inici de la simptomatologia. El principal problema d’aquest estudi és que va ser suspès abans d’aconseguir incloure els 200 previstos perquè l’epidèmia a Xina es va resoldre i no es va disposar de més malalts per ser tractats. Això ha disminuït la potència estadística dels resultats.

Malgrat que es varen evidenciar diferències en l’objectiu primari (temps fins a millora clínica en el període de 28 dies després del tractament) i en els secundaris (mortalitat als 28 dies i durada de l’hospitalització) entre el grup tractat amb plasma i el grup control,  aquestes  no varen ser estadísticament significatives.  La negativització  de la PCR nasofaríngia a les 24, 48 i 72 hores va ser significativament superior en el grup de malalts tractats amb plasma que en el grup control.

Els autors conclouen: que si bé el plasma demostra que te activitat antiviral en els malalts infectats per COVID 19, l’evolució clínica no es veu modificada, possiblement perquè el plasma es va administrar en fases molt avançades de la malaltia.  A més, cal valorar la limitació de la potencia estadística derivada de la reducció de la mostra.

En la editorial de la mateixa publicació (14), es comenta que aquests resultats són similars als preliminars observats amb el remdesivir. Conclou que el plasma convalescent i el remdesivir són dues opcions terapèutiques que fins i tot es podrien utilitzar de forma combinada.

D’altra banda l’assaig clínic iniciat a Holanda ha estat interromput. Es varen incloure 86 malalts que varen iniciar els símptomes 10 dies abans de la randomització. Els 43 malalts del grup d’estudi van rebre 300 ml de plasma. Els  que no varen respondre a aquesta dosi de plasma i persistien amb una PCR positiva,  varen rebre una segona dosis als 5 dies. No es van evidenciar diferències significatives en la mortalitat, els dies d’hospitalització i el grau de millora als 15 dies, entre el grup tractat amb plasma i el grup control. L’estudi es va parar perquè el 80% dels malalts presentaven anticossos anti-SARS-CoV-2 en títols semblants als dels plasmes que rebien, de donants convalescents (15). Aquesta observació obliga a reconsiderar com han de ser el disseny dels estudis que tinguin com objectiu determinar l’eficàcia de la infusió de plasma convalescent i valorar l’estat serològic dels pacients.

Han estat publicats els resultats d’un estudi, fet a l’hospital Mount Sinai, en el que s’analitza un grup de 39 malalts tractats amb dues dosis de 250 ml de plasma convalescent, que es compara amb un grup control de malalts tractats al mateix hospital, durant el mateix període de temps. El malalts dels dos grups no diferien en gravetat, requeriments d’oxigen  i tractaments associats. La transfusió de plasma es va fer als 11 dies de l’inici dels símptomes. Els autors conclouen: que els malalts tractats amb plasma tenen una supervivència superior que la del grup control, especialment en el cas dels malalts que no estan intubats (16).

Mes recentment, el grup de la Clínica Mayo ha presentat els resultats d’una cohort de 35.322 malalts, el 52% d’ells ingressats a  UCI, que varen ser tractats com a mínim amb una unitat de plasma convalescent de 200 ml.   Els autors posen de manifest que, la mortalitat als 7 i 30 dies es menor en el grup de malalts que varen ser transfosos en els primers tres dies del diagnòstic que els varen rebre el tractament mes enllà del 4 dies. Així mateix, la mortalitat va ser menor en els malalts que varen rebre un plasma amb un major contingut d’anticossos (17).

Pel que fa a la seguretat, s’ha publicat l’experiència de la transfusió de 20.000 malalts en que les complicacions son inferiors a 1% (18). En el darrer informe d’hemovigilància de  Catalunya, que correspon a l’any 2018, sobre un total de 28.000 unitats de plasma transfoses únicament es varen produir 3 reaccions al·lèrgiques severes. A mes des de que es varen implantar les proves NAT a totes les donacions, no s’ha evidenciat la transmissió de virus a traves de la transfusió de plasma o d’altres components sanguinis. Així es pot concloure que la transfusió de plasma es altament segura.

Disponibilitat de plasma convalescent a Catalunya

El BST, durant els darrers mesos, ha obtingut una quantitat considerable d’unitats de plasma procedent de malalts convalescents de la infecció per COVID-19.

Els malalts curats que han donat plasma, s’han buscat a partir de les altes dels hospitals i de la pagina web del BST a on es varen adreçar més de 4.500 donants. En ambdós casos es varen seleccionar preferentment  persones del sexe masculí, sense antecedents transfusionals, i  que ja eren donants de sang o plasma.   Tots els donants de plasma convalescent complien els criteris establerts per a la donació de components sanguinis.

La donació es va fer mitjançant un sistema automatitzat de plasmafèresis, amb el que el BST te una amplia experiència. La plasmafèresi consisteix en la obtenció selectiva de plasma, retornant les cèl·lules sanguínies al donant. El volum de plasma obtingut en cada donació va ser  de 600 ml. Cada una d’aquestes donacions es va dividir en dues unitats de 300 ml, amb la finalitat d’evitar l’administració d’un volum elevat de plasma que afavorís una sobrecarrega cardíaca, en aquest malalts greus i sovint d’edat avançada i amb patologies associades. El plasma es va tractar amb blau de metilè i il·luminació amb la finalitat de inactivar els patògens que puguin estar presents en aquest plasma. Aquest mètode de tractament del plasma és utilitzat, des de fa més de 20 anys, en el BST i en molts altres bancs de sang.

Totes les donacions de plasma es varen validar amb les analítiques preceptives: grup ABO i Rh(D), serologia de lues, anticossos anti VIH, anti VHC i anti HTLVI/II, antigen de superfície del VHB (HBsAg), àcids nucleics del VHB, VHC, VHE i VIH. En els donants amb risc de patir la malaltia de Chagas, es va fer la determinació dels anticossos anti trypanosoma cruzy.  En tots els casos, es va verificar la presència d’anticossos anti-SARS-CoV-2.  Els  plasmes procedents de donants de sexe femení, a més, es varen analitzar per descartar la presència d’anticossos anti-HLA i anticossos dirigits específicament contra plaquetes o neutròfils. Aquests anticossos es produeixen pels estímuls antigènics després de la transfusió de components sanguinis o de gestacions. Poden ser els responsables de l’aparició, en els receptors, d’un edema pulmonar no cardiogènic que podria complicar molt la patologia respiratòria d’aquests malalts.

El plasma s’ha conservat congelat a -30ºC  i s’ha posat a disposició dels serveis de transfusió de tots els hospitals atès que es tracta d’un component sanguini com els que s’utilitzen diàriament a tots els hospitals en la terapèutica transfusional.

El plasma convalescent s’administra seguint les mateixes mesures de seguretat que amb els altres components sanguinis: cal respectar la compatibilitat ABO, utilitzar filtres de 170 micres i regular la velocitat d’infusió a les característiques del malalt per evitar una sobrecarrega cardíaca (edat, patologia cardiovascular associada), però mai superant durada de 4 hores.

Durant la infusió de plasma i posteriorment, cal registrar les possibles complicacions en el sistema d’hemovigilància, establert a Catalunya, contactant amb el servei de transfusió de cada hospital.

Assajos clínics actius a Catalunya

En els assajos clínics plantejats a Espanya, s’ha previst l’administració de dues unitats de entre 250 a 300 ml de plasma del mateix donant, amb la finalitat de prevenir quadres de  sobrecàrrega cardíaca i reduir l’exposició dels malalts a més d’un donant diferent.

A l’estat espanyol, s’han iniciat dos assajos multicèntrics. Un promogut per l’hospital Puerta de Hierro (assaig Complas) i un altre promogut per Institut Grífols (GC2003).

A l’Hospital Clínic de Barcelona s’ha iniciat un estudi pilot aleatoritzat per a l’ús de plasma convalescent en pacients amb malaltia COVID 19 a la UCI.

A més, el BST ha promogut un estudi observacional (PRBST) 255-2020), orientat a aquells hospitals que no han participat en aquests assajos i poder administrar plasma convalescent a aquells malalts, que es poden veure beneficiats per aquesta mesura terapèutica però, que no compleixen els criteris d’inclusió previstos en els assajos existents. En tots els casos els resultats s’han de remetre a un registre europeu.

Resum, conclusions

  • La transfusió de plasma procedent de convalescents de la infecció per COVID-19, pot tenir un paper com a tractament etiològic d’aquesta infecció, especialment si el malalt tractat no ha desenvolupat anticossos i s’administra precoçment.
  • La transfusió de plasma es un tractament amb un elevat grau de seguretat.
  • A Catalunya, els hospitals poden disposar d’aquest plasma a traves dels seus serveis de transfusió.

Bibliografia

  1. Luke TC, Kilbane EM, Jackson JL, Hoffman SL. Meta-analysis: convalescent blood products for Spanish influence pneumonia: a future H5N1 treatment? Ann Intern Med. 2006; 145(8)599-609.
  2. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong King. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003; 24(1):44-46.
  3. Yeh KM, Chiueh TS, Siu LK, et al. Experience of using convalescent plasma for acute respiratory syndrome among healthcare workers in a Taiwan hospital. J Antimicrob Chemother. 2005; 56(5):919-922.
  4. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. Feasibility of using convalescent plasma immunitherapy for MERS-CoV ingection. Saudi Arabia. Emerg Infect Dis. 2016:22(9):1554-1561.
  5. Kraft CS, Hewlett AL, Koepsell S, at al. Nebraska Biocontainment Unit and the Emory Serious Communicable Diseases Unit. The use of TKM-100802 and convalescent plasma in 2 patients with Ebola virus disease in the United States. Clin Infect Dis . 2015;61(4): 496-502.
  6. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis 2020;S1473-3099(20)30141-9
  7. Roback JD, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19. Possibilities and challenges. JAMA 2020; 323:1561-1562.
  8. Barone P, DeSimone RA. Convalescent plasma to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19): considerations for clinical trial desing. Transfsuion 2020; 60:1123-1127.
  9. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically III patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 2020. doi:10.1001/jama2020.4783.
  10. Ye M, Fu D, Ren Y, et al. Treatment with convalescent plasma for COVID-19 patients in Wuhan, XChina. J Med Virol 2020. Doi,org/10.1002/jvm25882.
  11. Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117:9490-9496.
  12. Salazar E, Perez K, Ashraf M, et al. Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients with Convalescent Plasma. The American Journal of Pathology 2020. 190: 1680-1690.
  13. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe ans life-threatening COVID-19. A randomized clinical trial. JAMA2020. doi:10.1001/jama2020.10044.
  14. Casadevall A, Joyner MJ, Pirofski LA. A randomized trial of convalescent plasma for COVID-19-Potentiallyu hopeful signals. JAMA 2020. doi:10.1001/jama.2020.10218.
  15. Gharbharan A, Jordans C, Geurtsvankessel C, et al. Convalescent Plasma COVID-19. A randomizes clinical trial. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1
  16. Liu STH, Lin H, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: S matched control-study. medRxiv.2020: https://wwwmedrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056440v1.
  17. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv: https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359.
  18. Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20.000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc 2020; 95. https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/pb/assets/raw/Health%20Advance/journals/jmcp/jmcp_ft95_6_8.pdf

 

 

Aquesta entrada ha esta publicada en Uncategorized. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.